加州大学圣地亚哥分校的科学家揭示了一种最常见的脑癌通过一种全新的机制逃避了靶向性治疗,相关研究发表在12月的《科学》(Science)杂志上。研究描述了胶质母细胞瘤(GBM) 细胞是如何隐藏这样的治疗所靶向的信号分子的,由此给当前的耐药模型增添了另一层复杂性。这些研究结果对于当前所采用来治疗 GBM 的治疗方案具有深远的影响,并提出了有可能改善癌症患者预后的另一些方法。
GBM 肿瘤通常携带着突变的 EGF 受体。这些最常见突变受体的基因 EGFRvIII 定位在称作为双微染色体(double minute chromosome)的 DNA 小片段上,其促进了失控性的细胞增殖。此前研究人员期望阻断 EGF 受体信号的药物将摧毁 GBM 肿瘤。然而这样的靶向药物在 GBM 中根本不起作用。
只有大约 60% 的细胞表达异常受体。为了探讨这种异质性对于的影响,研究人员采用了靶向性疗法处理肿瘤。让他们感到惊讶的是,这促进了 GBM 细胞完全关闭表达 EGFRvIII 。那么这样导致生成的两种细胞类型:一些表达 EGFRvIII 突变体,另一些则不表达——是否具有同样的致癌性?
答案是明确的“YES”。这些研究结果表明, GBM 肿瘤并非利用了不受药物影响的突变体来替代敏感细胞这一经典耐药机制,而是隐藏了这些药物的靶点得以存活下来。令人惊讶地是,它们是通过自身消耗双微染色体来做到这一点的。
研究人员表示,这些 DNA 双微染色体似乎躲藏在一个储存库中。当除去药物之时,肿瘤会呼叫它们回来。当它们返回之时,细胞会再度对靶向性治疗敏感。研究结果有可能显著影响医疗人员如何给予患者药物。相比现在连续的低剂量治疗方案,波动性地给予高剂量的 EGF 靶向药物有可能更有效。开展这样的研究极有必要。
此外,研究结果还修正了第二种流行的癌症耐药模型。人们认为双微染色体主要是通过编码多个拷贝的解毒蛋白,或是以其他方式驱动癌症的蛋白来促成耐药性。但是在 GBM 中,肿瘤实际上是关闭了一个促癌基因来逃避药物靶向。许多肿瘤类型具有一些额外的染色体 DNA 片段,上面携带了一些促癌基因。因此这种新机制有可能是比我们认识到的更为常见的一种现象。研究人员现正探讨这种情形的可能性。
原文标题:Targeted Therapy Resistance Mediated by Dynamic Regulation of Extrachromosomal Mutant EGF R DNA