转移性黑色素瘤患者每日服用两次最近批准的药物vemurafenib（Zelboraf ®）的反应良好，但其中一些患者会患上另一种不同的皮肤癌。
现在，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员通过与罗氏和Plexxikon伦敦癌症研究所的研究人员一起工作，已阐明了vemurafenib的作用机制，vemurafenib擅长通过该机制来对抗黑色素瘤，但该机制也可以让皮肤产生鳞状细胞癌。
该论文的共同高级作者、血液学/学教授Antoni Ribas博士说，该药就是通过这种作用来阻断黑色素细胞中突变BRAF基因蛋白的；如果其他皮肤细胞具有易患另一种的变异的话，该作用会在这些细胞内引起一个小细胞级联反应，并加速患者患上皮肤癌。
Ribas说，约有50％的患者具有BF基因突变，并且可以用vemurafenib来治疗。其中四分之一的患者会发展成皮肤鳞状细胞癌。鳞状细胞癌手术切除，而没有因为这种副作用而停用vemurafenib。
"我们想知道为什么在我们治疗并使黑色素瘤缩小的同时，而会产生另一种皮肤癌。"在琼森肿瘤中心研究黑色素瘤的Ribas说。"我们对可能促使这些鳞状细胞生长的因素进行了观察，并且我们发现该药会使业已存在的具有基因变异的细胞发育成为皮肤鳞状细胞癌。"
这项为期18个月的研究发表在2012年1月19日版的《新英格兰医学杂志》上。
该联合研究小组进行了一项分子分析，以确定接受BRAF抑制剂治疗的患者鳞状细胞病变中的致癌基因突变。在研究的21个肿瘤样本中，13个样本内有RAS突变。在另一组14个肿瘤样品中，8个有RAS基因突变，Ribas说。
"我们的数据表明，在接受vemurafenib治疗的鳞状细 胞癌患者中，RAS基因突变率目前在60％左右，"Ribas说。"这些RAS基因突变可能是由先前日晒导致的皮肤损伤引起的，vemurafenib所 做的就是加速这些皮肤鳞状细胞癌的出现，这正与引起这些癌症的基因突变相反。"
Ribas的研究小组发现，阻断细胞中的非突变BRAF是通过以下机制来实现的：基因突变的RAS促使这些细胞向BRAF周围发送信号，而这种信号能介导鳞状细胞癌的生长。
为该研究开发出动物模型的共同高级作者、伦敦癌症研究所的 Richard Marais教授说，鳞状细胞癌发病机制的发现，引领出在BRAF基因变异启动另一种皮肤癌之前，就用vemurafenib抑制一对BRAF基因变异并 用另一种药物（一种MEK抑制剂）来阻断细胞级联反应的策略。
"通过了解鳞状细胞癌发生的机制，我们已经能够制定一项不用阻断BRAF药物有益作用的可以防止产生另一种肿瘤的策略，"Marais说。"这可能会使更多的患者从这些重要的药物中获益。"
Ribas说，这是非常少有的一次肿瘤学家能够在分子水平了解肿瘤治疗为什么会发生副作用的原因的机会。
"这种情况下的副作用是由该药在另一种细胞环境中的作用方式引起的，"他说。"在一种情况下，该药抑制癌症的生长，而在另一种情况下则会使恶性细胞生长得更快。"
研究目前正处于对BRAF和MEK抑制剂联合疗法用于转移性黑色素瘤患者的测试中，Ribas说。
该研究称，"我们的数据为预期效果显然互相冲突的靶向致癌基因抑制剂的临床毒性提供了分子机制。"
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黑色素瘤药物会使业已存在的具有RAS基因突变的细胞发育为皮肤鳞状细胞癌
2012-01-27 11:02:12 来源： 作者： 评论： 点击：
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