抗血小板药物发展历程
ACS是斑块破裂、血栓形成的结果，而血小板激活聚集在动脉血栓进展中起主要作用，是指南明确的ACS主要治疗目标，抗血小板药物也成为了减少 ACS患者远期缺血事件的治疗支柱之一。一项汇集15项研究、19288例ACS患者的荟萃分析也证明，抗血小板药物可显著降低患者非致死性再梗死/卒中 及全因死亡率，全面改善患者预后。
自上世纪60年代双嘧达莫被美国食品与药物管理局（）批准用于抗血小板治疗以来，、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛等相 继上市。CURE研究显示，在阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂氯吡格雷可显著减少不良事件，奠定了ACS双联抗血小板治疗的基础。然而，氯吡格雷 存在个体差异大、受代谢影响、易受其他药物相互作用影响、起效较慢等缺陷，因此急需新一代药物代替。当前被欧洲心脏病学会（ESC）等指南推荐用于ACS 治疗的口服抗血小板药物包括阿司匹林和P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛（表1）。阿司匹林可抑制血栓烷A2（TXA2）形成并持续抑 制血小板功能，但在高危患者中不够强效，常要联合一种P2Y12受体抑制剂。氯吡格雷1997年获FDA批准全球上市，普拉格雷和替格瑞洛分别于2009 年和2011年获FDA批准上市。尽管P2Y12受体抑制剂防治ACS的经验多来自氯吡格雷，但最近更新的欧美指南已将替格瑞洛等作为优于氯吡格雷的首选 抗血小板药物。权威指南为何如此信赖肯定新型P2Y12 受体抑制剂？
满足ACS患者治疗需求，选择理想的抗血小板药物
快速起效，为ACS患者“争分夺秒”
对于ACS患者，尽早给予药物或PCI有助于减小梗死面积、降低死亡风险。研究显示，PCI每延迟30分钟，患者1年死亡率升高7.5%；但PCI前快速有效抗血小板可显著降低血栓风险。
既往研究显示，氯吡格雷常规负荷剂量300 mg需6 h才能达理想效应，无法满足急诊PCI需求，加至600 mg虽可在2 h达到相同效 应，但CURRENT-OASIS-7研究显示，600 mg与300 mg组患者30 天心血管死亡、心梗或卒中复合终点发生率相似[4.2%对 （vs.）4.4%]，30天严重出血率升高（CURRENT标准为2.5%vs.2.0%；TIMI标准为1.7%vs.1.3%），提示600 mg 并未带来更多益处。可见，通过增加氯吡格雷剂量达到早期快速有效抗血小板似乎并不明智。
比较3种口服P2Y12 受体抑制剂可见（表1），普拉格雷虽与氯吡格雷同属噻吩并吡啶类，但起效较快，仅需30分钟。替格瑞洛则有别于噻吩并 吡啶类，是第一个直接发挥作用的可逆性P2Y12受体抑制剂，可更快起效和失效。ONSET/OFFSET研究入组123例服用阿司匹林 （75~100 mg/d）的稳定性冠脉疾病患者，结果如图，180 mg负荷剂量替格瑞洛较600 mg负荷剂量氯吡格雷起效更快（30分钟内），抑制 血小板聚集作用（IPA）显著较高（41%vs.8%）；在2 h内，替格瑞洛负荷剂量180 mg对血小板聚集的抑制作用达峰值（替格瑞洛88%vs. 氯吡格雷38%）。给予负荷剂量2 h后，替格瑞洛组98%患者达到>50%IPA（氯吡格雷组仅31%）。此外，无论负荷剂量后24 h内，还是 6周维持阶段，替格瑞洛抑制血小板聚集的作用均优于氯吡格雷。
避免个体差异，让ACS患者获得更为一致的抗血小板疗效
ACS患者使用抗血小板药物的另一顾虑是疗效个体差异，2010年3月，FDA发布黑框警告：由于基因多态性，部分患者可能对氯吡格雷反应低 下。氯吡格雷是一种前体药物，其药物抵抗及反应变异性主要与代谢活化过程相关。氯吡格雷须在肝细胞色素P450酶（CYP）作用下代谢为活性产物，其中 CYP 2C19发挥了主要作用，因此在CYP 2C19功能降低的患者中，氯吡格雷代谢受到严重影响，导致活性代谢产物减少，进而抑制血小板聚集作用减 弱，增加支架血栓及相关心血管事件风险。研究显示，在2146例置入药物洗脱架并接受阿司匹林+氯吡格雷治疗的韩国患者中，携带CYP 2C19*2等位 基因者较非携带者心源性死亡、心梗或支架内血栓形成发生率显著升高（2.3%vs.0.9%）。
普拉格雷虽同为前体药物，但代谢过程第一步需要血浆中的酯酶类，而第二步可经4种CYP酶中的任意一种代谢。因此，CYP 2C19功能缺失对 普拉格雷代谢及抗血小板能力影响较小。替格瑞洛则为非前体药物，无须经肝脏代谢激活，药物本身及其代谢产物均有活性，因此有效性不受肝脏CYP2C19基 因多态性影响。PLATO研究遗传学亚组分析显示，无论CYP2C19基因型为何，替格瑞洛均较氯吡格雷显著降低主要复合终点（心血管死亡、心梗、卒中） 发生率达23%；进一步比较发现， 替格瑞洛减少不同CYP2C19基因型ACS患者主要复合终点事件的作用无显著差异；但在氯吡格雷组中，与无功能缺失 （LOF）等位基因者相比，携带至少1个LOF等位基因的患者主要终点事件发生率显著较高（5.7%vs.3.8%），且携带至少1个功能增加等位基因的 患者严重出血风险显著升高（11.9%vs.9.5%）。
最新指南推荐，为ACS患者抗血小板治疗提供新选择
近期，替格瑞洛已被多项国际权威指南列为ACS抗血小板治疗Ⅰ类推荐（表2）。除药理、药代动力学和药效学的独特优势，更重要的是PLATO研 究显示，替格瑞洛可较氯吡格雷挽救更多ACS患者的生命。该研究入组18624例ACS患者（涵盖了全部类型），除研究药物外，其他治疗基于当地当时指 南，使研究更接近真实临床实践。结果证明，替格瑞洛较氯吡格雷进一步减少主要终点事件（心血管死亡、心梗、卒中）达16%，且不增加总体严重出血风险。
值得注意的是，个体化评估抗血小板疗效和出血风险必须考虑药物因素（药理作用机制、药物间相互作用）和患者情况。影响血小板反应性的因素众多， 何种观察性指标特异性和敏感性强均尚无定论，现仅能通过观察血栓事件作事后评估。为更有效地降低PCI围术期高血栓负荷患者风险，在严密监测下强化抗血小 板治疗方案及加强抗凝治疗对一些高危患者是必须的。临床尤须强调抗血小板治疗临床出血事件事前评估。抗血小板治疗前应用GCE、CRUSADE评分评 估患者预后及出血风险。对一些特殊的极高危患者，欲获得最佳疗效还须注意全面风险评估，如方案设计、操作方法、并发症、辅助装置。
欧美2011-2012年新指南基于PLATO、TRITON-TIMI 38研究为新型抗血小板药物Ⅰ类推荐提示了方向。在应用此类药物减少 临床终点事件的同时，临床也须进一步评估出血风险，期待临床应用不久将在我国上市的新型抗血小板药物为ACS患者制定更合理的治疗方案，并在实践中进 一步验证其疗效和安全性。
(广东省人民医院 王玲 陈纪言)
